Cellulaire kinetiek van de populatie van Lisocabtagene Maraleucel, een autoloog CD19-gericht chimeer antigeenreceptor T- celproduct, bij patiënten met recidiverend/refractair grootcellig B-cellymfoom
samenstelling, 4-1BB chimeer antigeenreceptor (CAR) T-celproduct toegediend in gelijke doeldoses van CD8 + en CD4 + CAR + T-cellen. Bij CAR T-celtherapieën is een grote variabiliteit tussen proefpersonen vastgesteld; patiëntkenmerken kunnen bijdragen aan de variabiliteit van CAR T-celexpansie. We ontwikkelden een populatie-cellulair kinetisch mannequin om de kinetiek van het liso-cel transgen te karakteriseren, through kwantitatieve polymerase kettingreactie beoordeling na intraveneuze infusie van liso-cel, en om covariaten te begrijpen die de liso-cel kinetiek bij individuele patiënten zouden kunnen beïnvloeden .
Methoden: We hebben niet-lineaire mixed-effects-modellering gebruikt om een populatie-cellulair kinetisch mannequin voor liso-cel te ontwikkelen. De cellulaire kinetische populatieanalyse werd uitgevoerd met 2524 transgene observaties na infusie van 261 patiënten met recidiverend/refractair grootcellig B-cellymfoom die werden behandeld met een enkele dosis liso-cel in TRANSCEND NHL 001. Covariaten voor de analyse omvatten intrinsieke factoren bij aanvang zoals leeftijd, ziektekenmerken bij baseline en factoren van liso-cel en gelijktijdige toediening.
Resultaten: Liso-cel cellulaire kinetiek werd goed beschreven door een stuksgewijs mannequin van cellulaire groeikinetiek met lag, exponentiële groei en bi-exponentiële vervalfasen. Populatiegemiddelden (95% betrouwbaarheidsinterval) van de duur van de lag-fase, verdubbelingstijd, tijd tot maximale niveaus, initiële afnamehalfwaardetijd en terminale halfwaardetijd waren 3,27 (2,71-3,97), 0,755 (0,667-0,821) , 9,29 (8,81). -9,70), 5,00 (4,15-5,90) en 352 (241-647) dagen, respectievelijk. De omvang van het impact op de liso-cel-expansiemetrieken toonde aan dat de covariabele associaties kleiner waren dan de resterende variabiliteit tussen proefpersonen in de populatie.
Conclusies: De geteste covariaten werden niet geacht een betekenisvolle invloed te hebben op de kinetiek van liso-cel.
Description: Harvested bacteria are washed and detergent solubilized to produce a cytoplasmic extract enriched with lipoproteins and outer surface proteins (OSPs). The antigen is presented in phosphate buffered saline containing 1 % n-octyl-β-D-glucopyranoside.
Description: Harvested bacteria are washed and detergent solubilized to produce a cytoplasmic extract enriched with lipoproteins and outer surface proteins (OSPs). The antigen is presented in phosphate buffered saline containing 1 % n-octyl-β-D-glucopyranoside.
Description: Harvested bacteria are washed and detergent solubilized to produce a cytoplasmic extract enriched with lipoproteins and outer surface proteins (OSPs). The antigen is presented in phosphate buffered saline containing 1 % n-octyl-β-D-glucopyranoside.
Description: Harvested bacteria are washed and detergent solubilized to produce a cytoplasmic extract enriched with lipoproteins and outer surface proteins (OSPs). The antigen is presented in phosphate buffered saline containing 1 % n-octyl-β-D-glucopyranoside.
Description: Candida albicans is grown on solid medium, washed, disrupted and subjected to an extraction process. The antigen consists of cytoplasmic and cell wall components.
Description: Candida albicans is grown on solid medium, washed, disrupted and subjected to an extraction process. The antigen consists of cytoplasmic and cell wall components.
Description: Bacteria are cultured on solid medium, harvested, washed and solubilised. The antigen is partially purified by detergent extraction and centrifugation.
Description: Bacteria are cultured on solid medium, harvested, washed and solubilised. The antigen is partially purified by detergent extraction and centrifugation.
Description: Campylobacter jejuni is cultured on solid medium. This antigen is a partially purified detergent extract of the membrane fraction. The main component is an outer membrane protein, approximately 45 kDa in SDS-PAGE.
Description: Campylobacter jejuni is cultured on solid medium. This antigen is a partially purified detergent extract of the membrane fraction. The main component is an outer membrane protein, approximately 45 kDa in SDS-PAGE.
Description: Proprietary recombinant antigen expressed in E. coli and purified by chromatography. Individually pooled antigens shown to react with QC serum panel (multiple negative, borderline and positive sera) within defined reactivity range in Coxsackie-/Echovirus
Description: Proprietary recombinant antigen expressed in E. coli and purified by chromatography. Individually pooled antigens shown to react with QC serum panel (multiple negative, borderline and positive sera) within defined reactivity range in Coxsackie-/Echovirus
Description: Proprietary recombinant antigen expressed in E. coli and purified by chromatography. Individually pooled antigens shown to react with QC serum panel (multiple negative, borderline and positive sera) within defined reactivity range in Coxsackie-/Echovirus IgA, IgG and IgM ELISA.
Description: Proprietary recombinant antigen expressed in E. coli and purified by chromatography. Individually pooled antigens shown to react with QC serum panel (multiple negative, borderline and positive sera) within defined reactivity range in Coxsackie-/Echovirus IgA, IgG and IgM ELISA.
Description: Yersinia pestis V antigen (LcrV antigen, capsule protein fraction 1, type III secretion system needle tip protein). The protein is produced as an N-terminal GST fusion, with GST being cleaved by thrombin and is not present in the final product.
Description: Yersinia pestis V antigen (LcrV antigen, capsule protein fraction 1, type III secretion system needle tip protein). The protein is produced as an N-terminal GST fusion, with GST being cleaved by thrombin and is not present in the final product.
Description: Recombinant Ross River virus antigen expressed in HEK293 cells as virus-like particles and purified by sucrose density gradients and precipitation. Virus-like particles were then solubilized in PBS containing 0.2% SDS to prevent aggregation of particles. The preparation is not particulate. Antigens in the preparation include Envelope proteins 1 and 2 and Nucleoprotein.
Description: Recombinant Ross River virus antigen expressed in HEK293 cells as virus-like particles and purified by sucrose density gradients and precipitation. Virus-like particles were then solubilized in PBS containing 0.2% SDS to prevent aggregation of particles. The preparation is not particulate. Antigens in the preparation include Envelope proteins 1 and 2 and Nucleoprotein.
Immunodominantie van epitopen en beschermende werkzaamheid van HI- antigeen worden differentieel gewijzigd met behulp van verschillende adjuvantia in een muismodel van Staphylococcus aureus bacteriëmie
HI, een fusie-eiwit dat bestaat uit het alfa-toxine (Hla) en het N2-domein van ijzeroppervlakdeterminant B (IsdB), is een van de antigenen in het eerder gerapporteerde S. aureus- vaccin rFSAV en is al in fase II klinische onderzoeken ingegaan . Eerdere research hebben aangetoond dat HI in hoge mate immunogeen is bij zowel muizen als gezonde vrijwilligers, en de humorale immuunrespons speelt een sleutelrol bij HI-gemedieerde bescherming. In deze studie hebben we de beschermende werkzaamheid van immunisatie met HI plus vier verschillende adjuvantia verder onderzocht in een bacteriëmiemodel bij muizen . De resultaten toonden aan dat HI-gemedieerde bescherming was veranderd in reactie op verschillende adjuvantia.
Met behulp van antisera van geïmmuniseerde muizen identificeerden we zeven B-cel immunodominante epitopen op Hla en IsdB, waaronder 6 nieuwe epitopen (Hla 1-18 , Hla 84-101 , Hla 186-203 , IsdB 342-359 , IsdB 366-383 en isdB 384-401 ). De immunodominantie van B-celepitopen, totale IgG-titers en de niveaus van IFN-γ en IL-17A van muizen die waren geïmmuniseerd met HI plus verschillende adjuvantia waren verschillend van elkaar, wat het verschil in beschermende immuniteit dat in elke geïmmuniseerde groep werd waargenomen, kan verklaren. Onze resultaten geven dus aan dat adjuvantia grotendeels de immunodominantie van epitopen en de beschermende werkzaamheid van HI beïnvloedden, wat verdere adjuvans kan leidenscreening voor vaccinontwikkeling en -optimalisatie.
Nanodeeltjes ontworpen als kunstmatige antigeen- presenterende cellen induceren menselijke CD4 + en CD8 + Tregs die functioneel zijn in gehumaniseerde muizen
Kunstmatige antigeenpresenterende cellen (aAPC’s) zijn synthetische versies van natuurlijk voorkomende antigeenpresenterende cellen (APC’s) die, vergelijkbaar met natuurlijke APC’s , efficiënte T-effectorcelreacties in vitro bevorderen . Dit rapport beschrijft een methode voor het produceren van acellulaire tolerogene aAPC’s gemaakt van biologisch afbreekbare polymelk-co-glycolzuur (PLGA) nanodeeltjes (NP’s) en het inkapselen van IL-2 en TGF-β voor een paracriene afgifte aan T-cellen. We documenteren dat deze aAPC ‘s zowel menselijke CD4 +- als CD8 + -T-cellen kunnen induceren om FoxP3 + T-regulerende cellen (Tregs) te worden.
De aAPC NP-geëxpandeerde menselijke Tregs zijn functioneel in vitro en kunnen systemische auto-immuniteit in vivo moduleren in gehumaniseerde NSG-muizen. Deze bevindingen vormen een proof-of-concept voor het gebruik van PLGA NP’s als aAPC’s voor de inductie van humane Tregs in vitro en in vivo , en benadrukken het immunotherapeutische potentieel van deze gerichte benadering om IL-2- en/of TGF-β-defecten te herstellen die zijn gedocumenteerd in bepaalde auto- immuunziekten zoals systemische lupus erythematosus.
Een niet-menselijk primaatmodel met lymfodepletie voor de beoordeling van acute on-target en off-tumortoxiciteit van humane chimere antigeenreceptor -T-cellen
Doelstellingen: Chimere antigeenreceptor (CAR)-T-celtherapie kan onverwachte toxiciteiten op het doel veroorzaken die levensbedreigend kunnen zijn. Niet-menselijke primaten (NHP’s) delen aanzienlijke structurele homologie- en expressieprofielen van de meeste eiwitten met mensen en worden daarom gebruikt als diermodel voor niet-klinische veiligheidsstudies. We hebben een NHP-model ontwikkeld met lymfdepletie door de dieren te conditioneren met immunosuppressieve chemotherapie die is ontworpen om klinische praktijkomstandigheden te simuleren, om voorbijgaand gemengd chimerisme te induceren vóór de toediening van menselijke CAR-T-cellen die zijn omgeleid naar doel-Ephrin type-B-receptor 4 (EPHB4-CAR-T cellen) om de toxiciteit van deze cellen te evalueren.
Methoden: We hebben 60 mg m -2 dag -1 fludarabine gedurende Four dagen en 30 mg kg -1 dag -1 cyclofosfamide gedurende 2 dagen intraveneus toegediend aan cynomolgus makaken voor lymfodepletie; Vervolgens, 3,Three x 10 6 kg -1 van niet-getransduceerde of EphB4-CAR-T-cellen werd geïnfuseerd in de makaken, respectievelijk. Alle makaken werden gedurende 7 dagen nauwlettend gevolgd en beoordeeld op mogelijke toxiciteit.
Resultaten: Lymfodepletie werd met succes bereikt op dag -1 vóór infusie van T-cellen en hield aan gedurende 7 dagen zonder ernstige orgaantoxiciteiten. Een enkele toediening van menselijke EPHB4-CAR-T-cellen induceerde geen openlijke orgaantoxiciteiten, hoewel EPHB4-CAR-T-cellen in vivo werden geactiveerd , zoals blijkt uit de verhoging van het aantal kopieën van het CAR-transgen 24 uur na infusie.
Conclusie: Hoewel dit NHP-model beperkt is voor de volledige evaluatie van de toxiciteit van menselijke CAR-T-cellen en het conditioneringsprotocol verder moet worden geoptimaliseerd, zou dit NHP-model met lymfdepletie kunnen worden gebruikt om acute on-target/off-tumor toxiciteiten van CAR-T-cellen te beoordelen. T-cellen.
De verschillen in incidentie van prostaatkanker en Sterfte in Neder-Saksen (Duitsland) en de provincie Groningen (Nederland): potentiële influence van Prostaat Specifiek Antigeen Testing
Achtergrond: Prostaatkanker (PCa) is de meest voorkomende kanker bij mannen in Europa. Verschillen in PCa-incidentie over de hele wereld kunnen gedeeltelijk worden verklaard door variaties in aanbevelingen voor prostaatspecifiek antigeen (PSA), met identify voor vroege detectie. Zo is het PSA-testbeleid in Nederland conservatiever dan in Duitsland. Om de relatie tussen PSA-testaanbevelingen en PCa-incidentie, stadiumverdeling en mortaliteit beter te begrijpen, vergeleken we deze variabelen in de tijd tussen Nedersaksen in het noordwesten van Duitsland en de naburige provincie Groningen in Nederland.
Methoden: Bevolkingsgegevens, tumorstadium- en leeftijdsgroepspecifieke PCa-incidentie (ICD-10 C61) en sterftecijfers voor Nedersaksen en Groningen werden verkregen uit de Nedersaksische Epidemiologische Kankerregistratie, de Nederlandse Integrale Kankerorganisatie en het CBS voor 2003 -2012. Incidentie- en sterftecijfers per 100.000 persoonsjaren werden gestandaardiseerd naar leeftijd (ASR, oude Europese norm). Tendencies in voor leeftijd gestandaardiseerde incidentiecijfers (ASIR) en sterftecijfers (ASMR) voor specifieke leeftijdsgroepen werden beoordeeld met behulp van joinpoint-regressie.
Resultaten: De gemiddelde jaarlijkse PCa ASIR tussen 2003 en 2012 was gemiddeld 19,9% hoger in Nedersaksen dan in Groningen (120,5 vs. 100,5 per 100.000), terwijl de gemiddelde jaarlijkse ASMR in Nedersaksen gemiddeld 24,3% lager was dan in Groningen ( 21,5 versus 28,Four per 100.000). Tussen 2003 en 2012 veranderde de gemiddelde jaarlijkse procentuele verandering (AAPC) in PCa-incidentie niet important in Nedersaksen (-1,8%, 95% BI -3,5, 0,0) of Groningen (0,2%, 95% BI -5,0, 5.7). Daarentegen daalde de AAPC in sterftecijfer important in dezelfde periode in Nedersaksen (-2,5%, 95% BI -3,0, -2,0) maar niet in Groningen (0,1%, 95% BI -2,4, 2,6).
Conclusies: In Nedersaksen werd een hogere PCa-incidentie en lagere PCa-gerelateerde mortaliteit gevonden dan in Groningen. Hoewel aanbevelingen over PSA-testen een rol kunnen spelen, konden de beoordeelde gegevens geen duidelijke verklaring bieden voor de waargenomen verschillen. Daarom is verder onderzoek nodig, inclusief gegevens over het daadwerkelijke gebruik van PSA-testen, andere invloeden (bijvoorbeeld voedings- en etnische factoren) en een betere gegevenskwaliteit om verschillen tussen de regio’s te verklaren.
